Während die Vollblut-Transkriptomik hilfreich war, lieferte sie nur ein allgemeines Bild dessen, was vor sich ging. Als nächstes wandten sich die Wissenschaftler einer Technik namens CITE-seq zu. Dadurch konnten sie herausfinden, welche Zellen welche Gene bei Männchen und Weibchen unterschiedlich exprimieren und welche spezifischen Proteine sie herstellen. Das Beste daran war, dass CITE-seq mit den gleichen Blutproben verwendet werden konnte, die von den Patienten entnommen wurden. „Es gibt nur eine Art von Probe, und man misst einfach die Hölle daraus“, sagt Tsang.
Ein bestimmter Zelltyp schien zur Reaktion auf den Grippeimpfstoff beizutragen: T-Zellen mit effektivem Gedächtnis (die nach einer Infektion erzeugt werden und sich an den spezifischen Erreger „erinnern“ können, auf den sie gestoßen sind) mit einem Rezeptor namens GPR56, der auf ihrer Oberfläche exprimiert wird. Wie sich herausstellte, hatten von Covid genesene Männer mehr dieser Zellen im Vergleich zu von Covid genesenen Frauen und gesunden Kontrollen. Aber warum sollten diese Zellen, die scheinbar mit Covid in Verbindung stehen, auf einen Grippeimpfstoff ansprechen?
„Die kanonische Annahme ist, dass eine Infektion Zellen erzeugt, die für das Virus spezifisch sind“, sagt Tsang. Aber wie er erklärt, ist dies nicht unbedingt der Fall. Andere breiter reaktive Immunzellen können ebenfalls aktiviert werden. Diese als „Bystander-Zellen“ bekannten Zellen reagieren sehr schnell auf die Impfung und schlagen Alarmglocken, die dazu führen, dass das Immunsystem als Reaktion darauf Antikörper bildet.
Als die Wissenschaftler die GPR56-positiven T-Zellen untersuchten, stellten sie tatsächlich fest, dass sie Ähnlichkeiten mit Zuschauerzellen hatten, von denen bereits bekannt ist, dass sie während einer akuten Covid-Infektion aktiviert werden. Sie stellten daher die Hypothese auf, dass diese GPR56-positiven Zellen wahrscheinlich ähnlich wie Zuschauerzellen wirkten, nach Covid im Körper persistierten und Immunantworten auf andere Eindringlinge – in diesem Fall den Grippeimpfstoff – auslösten.
Um diese Theorie zu beweisen, mussten die Wissenschaftler sehen, wie GPR56-positive T-Zellen auf so etwas wie eine Infektion oder Impfung reagierten. Als sie diese T-Zellen isolierten, sie in einer Petrischale kultivierten und sie mit kleinen Signalmolekülen, sogenannten Zytokinen, stimulierten, von denen bekannt ist, dass sie während einer Infektion oder Impfung produziert werden, stellten die Wissenschaftler fest, dass die T-Zellen große Mengen an entzündlichen Proteinen absonderten, die darin gefunden worden waren die von Covid genesenen Männer – was Beweise dafür liefert, dass dieser Zelltyp tatsächlich die Immunantwort ausgelöst haben könnte, die letztendlich mehr Grippeantikörper erzeugt hat. Sie hatten ihre rauchende Waffe gefunden.
Consiglio ist gespannt, in Zukunft zu sehen, welche Auswirkungen diese Unterschiede im Immunsystem zwischen von Covid genesenen Männern und Frauen haben, wenn eine Person tatsächlich mit der Grippe oder einem anderen Virus infiziert ist. Ein Blick auf das Geschlecht und frühere Infektionen wirft auch die Frage auf, wie andere Faktoren die Immunantwort beeinflussen könnten. Sabra Klein, eine Mikrobiologin an der Johns Hopkins University, interessiert sich dafür, wie etwas wie das Alter ebenfalls in die Gleichung einfließen und möglicherweise eine gleitende Skala von Immunantworten erzeugen könnte. „Wir behandeln diese Art von Variablen oft als binär – du bist jung oder du bist alt, du bist männlich oder du bist weiblich – und wir tun oft nicht genug, um diese Schnittmengen zu hinterfragen“, sagt Klein.
Letztendlich hoffen Tsang und sein Team, dass diese Ergebnisse Wissenschaftlern helfen können, wirksamere Impfstoffe zu entwickeln oder Wege zu finden, um vorherzusagen, wie eine Person auf eine Infektion reagieren könnte. Sie wollen herausfinden, ob diese GPR-positiven Zellen effizienter darauf vorbereitet werden können, auf einen Krankheitserreger zu reagieren. Auf der anderen Seite sind die Wissenschaftler auch neugierig, wie diese Zellen (und andere) während der Autoimmunität funktionieren, wenn das Immunsystem überaktiv ist.
Bis dahin werden sie weiterhin die Komplexität des Immunsystems zu schätzen wissen – insbesondere, wie es sich während der Pandemie entwickelt hat. „Wir haben immer daran gedacht, das menschliche Immunsystem als ein sehr vielfältiges natürliches Experiment zu betrachten“, sagt Tsang. Dank der Pandemie war die Möglichkeit, aus diesem Experiment zu lernen, viel größer – was bedeutet, dass wir jetzt mehr darüber wissen, warum unsere Immunsysteme so unterschiedlich sind und wie sie sich im Laufe der Zeit verändern.