Um IL-12 im Inneren von Tumoren zu halten, haben die Wissenschaftler von Strand eine Reihe von Anweisungen entwickelt, einen sogenannten genetischen Schaltkreis, der die mRNA anweist, das Entzündungsprotein nur dann zu produzieren, wenn sie die Mikroumgebung des Tumors erkennt. Der Schaltkreis ist darauf ausgelegt, den Gehalt an microRNA zu erfassen – Molekülen, die auf natürliche Weise die Genexpression regulieren und in Krebszellen andere Signaturen abgeben als in gesunden Zellen. Der genetische Schaltkreis weist die mRNA an, sich selbst zu zerstören, wenn sie an einen anderen Ort als ihr beabsichtigtes Ziel gelangt.
„Wir haben die mRNA so konstruiert, dass sie sich abschaltet, wenn sie an einen Ort gelangt, an dem wir sie nicht haben sollen“, sagt Becraft.
Strand zielt zunächst auf leicht erreichbare Tumore, darunter Melanome und Brustkrebs, ab, um zu beweisen, dass der Ansatz funktioniert und sicher ist. In diesem Versuch injizieren Ärzte die mRNA direkt in die Tumore und prüfen dann, wie lokal die Wirkung ist. Strand strebt in Zukunft die Möglichkeit an, körperweite Infusionen seiner programmierten mRNA durchzuführen, um Tumore an entlegeneren Orten zu behandeln. Die Idee ist, dass die Therapie selektiv in bestimmten Zellen und Geweben aktiviert wird.
Philip Santangelo, ein mRNA-Forscher am Winship Cancer Institute der Emory University, sagt, dass Strands programmierbarer Ansatz auch dann Vorteile bietet, wenn er an der Stelle eines Tumors injiziert wird. „Wenn das Medikament bei der Injektion den Tumor verlässt, dann zumindest [its effect] wird wahrscheinlich auf den Tumor beschränkt sein“, sagt er.
IL-12 kann im Blut gemessen werden, sodass die Forscher eine Blutabnahme durchführen und sicherstellen können, dass das Protein dort nicht vorhanden ist. Strand plant außerdem, verschiedene Organe auf das Protein zu überwachen, um zu sehen, wo es landet. Wenn die Therapie wie vorgesehen funktioniert, sollten sie das Protein nirgendwo außerhalb des Tumors finden.
Aber wie Computerschaltkreise können auch genetische Schaltkreise gelegentlich Fehler machen, sagt Ron Weiss, Professor für Biotechnik am MIT, Mitbegründer von Strand und jetzt als Berater tätig. „Wenn Ihr genetischer Schaltkreis in einem von zehn Fällen einen Fehler macht, sollten Sie das nicht als Therapie nutzen“, sagt er. „Wenn es alle eine Million Mal einen Fehler macht, ist das ziemlich gut.“
Strands Versuch und andere frühe Versuche mit solchen genetischen Schaltkreisen werden zeigen, wie gut sie funktionieren. „Man geht davon aus, dass genetische Schaltkreise tatsächlich einen erheblichen Einfluss auf Sicherheit und Wirksamkeit haben können“, sagt Weiss.
Weiss war Pionier der Idee genetischer Schaltkreise, die ersten davon basierten auf DNA. Als Becraft 2013 sein Graduiertenstudium begann, trat er dem Labor von Weiss bei, um an genetischen Schaltkreisen für mRNA zu arbeiten. Damals zweifelten viele Wissenschaftler noch am Potenzial der mRNA.
Nun stellt sich Weiss vor, genetische Schaltkreise nutzen zu können, um immer ausgefeiltere Aktionen zu programmieren und so hochpräzise Therapien zu entwickeln. „Dies öffnet wirklich die Tür für die Entwicklung von Therapien, deren Ausgereiftheit mit der zugrunde liegenden Komplexität der Biologie mithalten kann.“