Todesfall in US-Gentherapie-Studie löst Suche nach Antworten aus

Der einsame Freiwillige in einer einzigartigen Studie mit einer Gen-Editierungstechnik ist gestorben, und die Hintermänner der Studie versuchen nun herauszufinden, was ihn getötet hat.

Terry Horgan, ein 27-Jähriger, der an Duchenne-Muskeldystrophie litt, starb letzten Monat laut Cure Rare Disease, einer in Connecticut ansässigen gemeinnützigen Organisation, die von seinem Bruder Rich gegründet wurde, um zu versuchen, ihn vor dem tödlichen Zustand zu retten.

Obwohl wenig darüber bekannt ist, wie er starb, ereignete sich sein Tod während einer der ersten Studien, in denen eine Gen-Editing-Behandlung getestet wurde, die für eine Person entwickelt wurde. Es wirft Fragen über die Gesamtaussichten solcher Therapien auf, die bei vielen Familien, die mit seltenen und verheerenden Krankheiten konfrontiert sind, Hoffnungen geweckt haben.

„Diese ganze Vorstellung, dass wir Designer-Gentherapien durchführen können, ist, würde ich sagen, unsicher“, sagte Arthur Caplan, Medizinethiker an der New York University, der nicht an der Studie beteiligt ist. „Wir sind am äußersten Rand des Experimentierens.“

Die Sicherheit im Frühstadium lernen wurde von der gemeinnützigen Organisation unter der Leitung von Dr. Brenda Wong an der Chan Medical School der Universität von Massachusetts gesponsert und von der Food and Drug Administration genehmigt. Die Hoffnung war, ein Gen-Editing-Tool namens CRISPR zu verwenden, um Horgans besondere Form der Duchenne-Muskeldystrophie zu behandeln. Die seltene, genetisch bedingte Muskelschwundkrankheit wird durch eine Mutation in dem Gen verursacht, das zur Produktion eines Proteins namens Dystrophin benötigt wird. Die meisten Menschen mit Duchenne sterben an Lungen- oder Herzproblemen, die dadurch verursacht werden.

Zu diesem Zeitpunkt ist unklar, ob Horgan die Behandlung erhalten hat und ob CRISPR, andere Aspekte der Studie oder die Krankheit selbst zu seinem Tod beigetragen haben. Todesfälle sind in klinischen Studien, die experimentelle Behandlungen testen und manchmal sehr kranke Menschen betreffen, keine Seltenheit.

Studien mit CRISPR sind jedoch relativ neu. Und Fyodor Urnov, ein CRISPR-Experte am Innovative Genomics Institute der University of California, Berkeley, sagte, jeder Tod während einer Gentherapiestudie sei eine Gelegenheit für das Feld, eine Abrechnung zu machen.

„Der erste Schritt besteht darin, um den Tod einer mutigen menschlichen Seele zu trauern, die sich bereit erklärt hat, an einem Experiment an einem Menschen teilzunehmen“, sagte Urnov. „Aber dann müssen wir, soweit wir können, so viel wie möglich lernen, um einen Weg nach vorne zu finden.“

NOCH WENIGE ANTWORTEN

EIN Aussage von Cure Rare Disease sagte, dass mehrere Teams im ganzen Land die Details der Studie und ihr Ergebnis untersuchen, und das Unternehmen beabsichtigt, die Ergebnisse mit der wissenschaftlichen Gemeinschaft zu teilen.

„Es wird wahrscheinlich 3-4 Monate dauern, bis ein vollständiges Ergebnis vorliegt“, sagte Sprecher Scott Bauman. „In dieser Phase des Spiels ist es reine Spekulation, irgendetwas zu sagen.“

Das Unternehmen, das auch an 18 anderen Therapeutika arbeitet, sagte in seiner Erklärung, dass die Arbeit der Teams von wesentlicher Bedeutung sei, um nicht nur das Ergebnis der Studie zu beleuchten, sondern auch „die Herausforderungen der Gentherapie im Allgemeinen“. In der Zwischenzeit hieß es: „Wir werden weiterhin mit unseren Forschern, Mitarbeitern und Partnern zusammenarbeiten, um Therapien für die neuromuskulären Erkrankungen in unserer Pipeline zu entwickeln.“

Bauman sagte, das Unternehmen habe bei der FDA wie gefordert einen Todesbericht eingereicht. Die FDA lehnte es ab, den Bericht zu veröffentlichen oder zu bestätigen.

Sarah Willey, Sprecherin der Chan Medical School, sagte, Wissenschaftler dort hätten dem Unternehmen Daten für den Bericht zur Verfügung gestellt. Sie schickte später eine E-Mail, um zu sagen, dass niemand dort weiter kommentieren würde; aus Rücksicht auf die Wünsche der Familie würden alle Informationen von Cure Rare Disease kommen. Monkol Lek, ein Yale-Genetikexperte, der an den Bemühungen mitgearbeitet hat, antwortete nicht auf eine Bitte um Stellungnahme. Die Sprecherin von Yale, Bess Connolly, fragte einen Reporter nach dem Kontext der Geschichte, antwortete jedoch nicht auf eine nachfolgende E-Mail oder einen Anruf.

Eine entscheidende Frage ist, ob CRISPR bei Horgans Tod eine Rolle gespielt hat.

Das chemische Werkzeug kann verwendet werden, um Gene zu „bearbeiten“, indem Schnitte oder Substitutionen in der DNA vorgenommen werden. Das Tool hat die Genforschung verändert und die Entwicklung Dutzender experimenteller Therapien ausgelöst. Die Erfinder des Werkzeugs haben 2020 einen Nobelpreis erhalten.

In diesem Fall verwendeten Wissenschaftler eine modifizierte Form von CRISPR, um die Aktivität eines Gens zu erhöhen. Das CRISPR-Therapeutikum wird direkt in den Körper eingebracht und mit einem Virus an Zellen abgegeben.

Aber CRISPR ist nicht perfekt.

„Wir wissen, dass CRISPR sein Ziel verfehlen kann. Wir wissen, dass CRISPR teilweise wirksam sein kann. Und wir wissen auch, dass es Probleme mit … viralen Vektoren geben kann“, sagte Caplan. „Hier wehen rote Fahnen. Wir müssen sicherstellen, dass sie sehr, sehr schnell angesprochen werden.“

Sicherheitsprobleme sind bereits in Gentherapiestudien aufgetreten. Ende letzten Jahres meldete Pfizer den Tod eines Patienten in seiner frühen Studie für eine andere Duchenne-Muskeldystrophie-Gentherapie. Und in einem früheren großen Rückschlag für das Feld der Gentherapie starb der 18-jährige Jesse Gelsinger 1999 während einer Studie, bei der gesunde Gene in seine Leber eingebracht wurden, um eine seltene Stoffwechselkrankheit zu bekämpfen. Wissenschaftler fanden später heraus, dass sein Immunsystem auf das Virus, das zur Verabreichung der Therapie verwendet wurde, überreagierte. Viele neuere Studien, einschließlich der Cure Rare Disease-Studie, verwenden ein anderes Virus, das als sicherer gilt.

Noch ein Unterschied? An der jüngsten Studie war nur eine Person beteiligt – eine Art von Studie, der Caplan skeptisch gegenübersteht.

Horgans jüngster Tod, sagte er, „mag uns zum Nachdenken bringen, ob wir wirklich Studien mögen, die sich nur auf eine Person beziehen, und ob wir sagen wollen: ‚Nein, ethisch gesehen müssen Sie zumindest eine Studie haben, an der Sie teilnehmen bis 5, 10, 20 Personen (und) Sie lernen aus den Daten.’ ”

EIN „MEDIZINISCHER PIONIER“

Auf der Website des Unternehmens, Horgan wurde beschrieben als „medizinischer Pionier“, der „als Held in Erinnerung bleiben wird“.

2020 ist die Montour Falls in New York ansässig gebloggt dass bei ihm im Alter von 3 Jahren Duchenne diagnostiziert wurde. Als Kind, sagte er, liebte er Computer – einmal baute er seine eigenen – und spielte mit seiner Familie Fangen in der Einfahrt, als er noch laufen konnte. Später in seinem Leben benutzte er einen motorisierten Rollstuhl. Er studierte Informationswissenschaften an der Cornell University und arbeitete anschließend an der Schule in der Abteilung für Informationswissenschaften.

„Als ich aufwuchs und zu verstehen begann, was es bedeutet, DMD zu haben, begannen meine Ängste vor dieser Krankheit zu wachsen, als sie sich zu manifestieren begann“, schrieb Horgan. „Im Laufe der Jahre standen mir nicht viele oder gar keine Studien zur Verfügung“ – bis diese die Aussicht auf ein maßgeschneidertes Medikament brachte.

Horgan wurde am 31. August in die Studie aufgenommen. Der Plan war, sein Immunsystem zu unterdrücken, um seinen Körper auf eine einmalige Gen-Editing-Therapie vorzubereiten, die von IV an der UMass Medical School durchgeführt wurde, gefolgt von einer Überwachung im Krankenhaus. Das Unternehmen erklärte, dass die Therapie darauf abzielt, den Spiegel einer alternativen Form des Dystrophin-Proteins unter Verwendung von CRISPR zu erhöhen, mit dem Ziel, das Fortschreiten der Symptome zu stabilisieren oder möglicherweise umzukehren.

Urnov, wissenschaftlicher Direktor für Technologie und Übersetzung am Berkeley Genomics Institute, sagte, dass keine andere Studie auf diese Krankheit abzielte, bei der diese Art von Virus verwendet wurde, um diese spezielle Nutzlast mit seiner modifizierten Form von CRISPR zu liefern.

Einige andere Gentherapie-Studien – etwa solche, die auf die Blutkrankheiten Sichelzellanämie und Beta-Thalassämie abzielen – umfassen die Entnahme von Stammzellen aus dem Blut einer Person, die Verwendung von CRISPR im Labor und die anschließende Einbringung der veränderten Zellen in die Person. Das erstes Mal CRISPR wurde verwendet, um Gene im Körper zu bearbeiten, um eine Blindheit verursachende Mutation anzugehen.

Angesichts der „außergewöhnlichen Deutlichkeit“ des Ansatzes zur Heilung seltener Krankheiten sagte Urnov, er glaube nicht, dass Horgans Tod einen großen Einfluss auf Dinge wie die Verwendung von Gentherapie zur Behandlung von Blutkrankheiten haben werde. Aber er sagte, die Bestimmung der genauen Ursache werde dazu beitragen, Wissenschaftler auf dem gesamten Gebiet zu informieren.

„Die Geschichte lehrt uns, dass im Falle solcher Todesfälle – die selten waren – ein tiefes Eintauchen in das Geschehene entscheidend war, um das Feld voranzubringen.“

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