Testen oder nicht testen: Sollten wir Kinder in klinische Studien einbeziehen?

Ségolène Gaillard, klinische Projektleiterin in Lyon, Frankreich, erklärt, dass nicht jeder medizinische Forschung versteht.

„Wenn ich Leuten erzähle, was ich tue, sagen manche: ‚Wirklich?‘ Sie führen klinische Studien mit Kindern durch? Das ist unethisch.‘ Ich sage ihnen, dass es noch unethischer wäre, einem Kind ein Medikament zu verschreiben, ohne zu wissen, ob es wirklich wirksam und sicher ist.“

Seit 2007 unterstützt Frau Gaillard Ärzte bei der Organisation von Forschung mit Minderjährigen mit dem Ziel, klinische Studien besser an die Bedürfnisse von Kindern anzupassen.

Aus diesem Grund koordiniert sie im Rahmen der Hospices Civils de Lyon das nationale Projekt „Kids France“, eine Initiative, die junge Menschen zusammenbringt, um pädiatrische Forschungsprojekte zu diskutieren und zu bewerten.

„Es ist notwendig, junge Menschen und Kinder zu fragen, was sie brauchen und wollen, wenn wir qualitativ hochwertige und durchführbare pädiatrische klinische Studien durchführen wollen“, sagt sie.

„Wir machen das oft für Erwachsene, aber nicht oft genug für Kinder.“

Ein hartnäckiges Problem

Laut a Bericht veröffentlicht Wie die Europäische Kommission Anfang des Jahres feststellte, werden die medizinischen Bedürfnisse von Kindern nicht „ausreichend gedeckt“, da zu wenige Behandlungen für die pädiatrische Bevölkerung entwickelt werden.

Obwohl dies eine tragische Aussage sein mag, sagen Experten, dass es sich nicht um eine neue oder unerwartete Aussage handelt.

Seit der Jahrhundertwende arbeitet die EU an Initiativen, um die Forschung zu Behandlungen für Kinder voranzutreiben.

Dieser Bereich der Medizin hat für Pharmaunternehmen normalerweise keine Priorität, obwohl in den letzten zwanzig Jahren einige Fortschritte erzielt wurden.

Teilweise dank der EU-Gesetzgebung stieg die Zahl der pädiatrischen klinischen Studien in EudraCT, einer europäischen Datenbank, zwischen 2007 und 2016 um 50 % von 8,25 % auf 12,4 %.

Einer der entscheidenden Wendepunkte war das Jahr 2006, als Pediatric Investigation Plans (PIPs) eingeführt wurden.

Einfach ausgedrückt handelt es sich bei einem PIP um einen Überblick darüber, wie eine Behandlung an Kindern getestet wird. Bevor ein Medikament für Erwachsene auf den Markt gebracht wird, müssen Unternehmen nun einen dieser Pläne einreichen und ihn genehmigen lassen.

Ausnahmen können gemacht werden, wenn bekannt ist, dass das neue Produkt keinen pädiatrischen Nutzen für die Zielkrankheit hat.

Obwohl diese Regelung darauf abzielt, Fortschritte in der Kindermedizin zu unterstützen, funktioniert sie nicht immer reibungslos, da Pläne manchmal eingereicht und dann um mehrere Jahre verschoben werden.

Derzeit beinhalten 86 % der PIPs Aufschiebungen, was bedeutet, dass sich der Abschluss dieser Studien verzögern kann, bis neue Behandlungen die Marktzulassung erhalten haben.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) hat kürzlich geschätzt, dass die durchschnittliche erwartete PIP-Dauer 9,18 Jahre beträgt.

Und nicht nur der Abschluss der Versuche ist ein Problem, sondern auch die Einreichung der PIPs überhaupt.

Die EU verlangt von Pharmaunternehmen, dass sie spätestens nach Abschluss einer sogenannten PK-Studie mit Erwachsenen einen PIP – oder einen Befreiungsantrag – einreichen.

Ein PK-Test untersucht, wie sich das neue Medikament auf den Körper eines Erwachsenen auswirkt.

Doch trotz dieser Vorgabe hat die EMA veröffentlichte 2021 einen Bericht Dies zeigt, dass eine Reihe von PIPs und Verzichtserklärungen nicht rechtzeitig eingereicht wurden.

Darüber hinaus befürchtet die EU, dass in unangemessenen Fällen Ausnahmen gewährt werden.

Derzeit ist ein Unternehmen nicht verpflichtet, einen PIP einzureichen, wenn es ein Medikament zur Behandlung einer Krankheit herstellt, die bei Kindern nicht auftritt.

Allerdings bedeutet die Tatsache, dass das Medikament nicht auf die gleiche Art und Weise eingesetzt werden kann, nicht, dass es bei der Behandlung ähnlicher Krankheiten, die auch bei Kindern vorkommen, nicht wirksam ist.

EMA-Daten zeigen, dass in den letzten fünf Jahren 60 % der neuen Arzneimittelanträge zur Durchführung von PIPs verpflichtet waren und 40 % davon befreit waren.

Die Ethik der Zustimmung und Zustimmung

Die Finanzierung von Medikamenten für Kinder scheint ein ziemlich unumstrittenes Ziel zu sein, aber die praktischen und ethischen Hürden bremsen weiterhin den Fortschritt.

„In den 1970er Jahren gab es Stimmen, die sagten, wir sollten niemals klinische Studien mit Kindern durchführen“, erklärt Marcin Waligóra, Professor und Prodekan an der Medizinischen Hochschule der Jagiellonen-Universität in Polen.

„Grundsätzlich, weil Kinder nicht in der Lage sind, eine informierte Einwilligung zu geben, [some ethicists thought] „Wir würden sie irgendwie in klinischen Studien nutzen“, sagt er.

Im Laufe der Zeit hat sich die medizinische Gemeinschaft für klinische Tests an Minderjährigen entschieden, denn letztendlich bedeutet ein Mangel an Tests einen Mangel an sicheren Behandlungen.

Dies bedeutet jedoch nicht, dass die Einwilligung nicht immer noch ein heikles Thema ist.

Vor der Anmeldung zu einer medizinischen Studie müssen erwachsene Teilnehmer nach Erhalt aller relevanten Informationen bestätigen, dass sie die potenziellen Risiken der Studie akzeptieren.

Für Kinder wird dies schwieriger, da es schwieriger ist festzustellen, ob das Kind seine Entscheidung vollständig verstehen kann.

Hinzu kommt, dass einige Studien an Säuglingen durchgeführt werden, die noch nonverbal sind, das heißt, es ist ihnen unmöglich, eine Meinung zu äußern.

Verschiedene Länder legen unterschiedliche Altersgrenzen für die ärztliche Einwilligung fest, aber in Polen, wo Marcin Waligóra seinen Sitz hat, liegt das gesetzliche Mindestalter bei 13 Jahren.

Bis zur Vollendung des 18. Lebensjahres benötigen Minderjährige weiterhin die Zustimmung eines Elternteils oder Erziehungsberechtigten, um an einem Verfahren teilzunehmen. Das polnische Recht erkennt jedoch dennoch die Einwilligungsfähigkeit eines Teenagers an.

Vor diesem Alter weist Professor Waligóra auf ein nicht-juristisches Konzept namens „Zustimmung“ hin, das manchmal auch als „Meinung“ bezeichnet wird.

Er sagt, selbst wenn ein Minderjähriger zu jung sei, um die Studie vollständig zu verstehen, sollten Forscher „das Kind so schnell wie möglich in den Entscheidungsprozess einbeziehen“. Dazu müssen sie darüber nachdenken, wie sie ihre Arbeit am besten erklären und ihre Versuche kindgerecht gestalten können.

Es ist auch wichtig zu beachten, dass die meisten Kinder, die an klinischen Studien teilnehmen, bereits an einer schweren Krankheit leiden, insbesondere wenn die Studie als gefährlich eingestuft wird.

Wenn beispielsweise Krebsbehandlungen getestet werden, nehmen fast immer Minderjährige teil, weil sie andere medizinische Möglichkeiten ausgeschöpft haben und daher der potenzielle Nutzen der Studie die Risiken überwiegt.

Und wie sieht es mit der Finanzierung aus?

Abgesehen von ethischen Barrieren gibt es noch einen weiteren praktischen Grund, warum Kinder nicht immer die Behandlungen erhalten, die sie benötigen.

Wenn wir uns die Medikamente ansehen, die umfassend an Minderjährigen untersucht wurden, etwa Impfstoffe oder Hustenmittel, können wir erkennen, dass es sich um Produkte mit einem großen Zielmarkt handelt.

Allerdings handelt es sich bei den meisten schweren Krankheiten, von denen Kinder betroffen sind, um seltene Krankheiten, was bedeutet, dass es für Unternehmen finanziell nicht lukrativ ist, in Behandlungen zur Bekämpfung dieser Erkrankungen zu investieren.

Dies wird besonders deutlich, wenn man bedenkt, dass Studien mit Kindern kostenintensiv sind zwei- bis fünfmal mehr pro Patient als Versuche mit Erwachsenen.

Bereits 1999 versuchte die EU, dieses Problem anzugehen, indem sie eine zehnjährige Marktexklusivität für Arzneimittel zur Behandlung schwerwiegender, aber ungewöhnlicher Erkrankungen anbot.

Vereinfacht ausgedrückt bedeutet dies, dass ähnliche Medikamente gegen dieselbe Krankheit erst nach Ablauf eines Zeitraums von zehn Jahren auf den Markt gebracht werden dürfen.

Obwohl diese Initiative positive Auswirkungen hatte, hat die EU zugegeben, dass die pädiatrische Forschung immer noch in den Hintergrund gedrängt wird.

„Wo sich die Bedürfnisse oder Markterwartungen von Erwachsenen mit den Bedürfnissen von Kindern überschneiden, werden Kinder direkt davon profitieren“, so die Europäische Kommission sagte in einem Bericht.

Riskant für Patienten und Behandler

Wenn man über die Bedeutung pädiatrischer klinischer Studien spricht, hört man oft den Satz: „Kinder sind nicht nur kleine Erwachsene.“

Dieser Aufruf zu mehr Forschung erinnert uns daran, dass Ärzte zwar Studien an Erwachsenen nutzen können, um vorherzusagen, wie sich ein Medikament auf ein Kind auswirken wird, dies jedoch keine narrensichere Formel ist.

Mangelnde Tests an Kindern führen dazu, dass es für eine Reihe von Behandlungen keine Dosierungsempfehlung für Minderjährige gibt, auch wenn vereinzelte Hinweise darauf hinweisen, dass sie wirksam sind.

Dies hat zu einer Zunahme sogenannter „Off-Label“-Verschreibungen geführt, bei denen ein Arzt ein Medikament auf inoffizielle oder nicht genehmigte Weise verschreibt.

Dr. Christoph Male, Facharzt für Kinderkardiologie und außerordentlicher Professor an der Medizinischen Universität Wien, erläutert die potenziellen Gefahren von „Off-Label“-Verschreibungen.

„Es ist auf jeden Fall eine Herausforderung und eine riskante Situation, keine geeigneten Informationen über die Medikamente zu haben, die wir bei Kindern verwenden“, sagt er. „Auf jeden Fall riskant für unsere Patienten, aber auch für uns als Fachkräfte.“

Obwohl Ärzte die Dosierung anhand des Gewichts und Alters eines jungen Patienten berechnen können, verhält sich der Körper von Kindern nicht wie der von Erwachsenen.

Entscheidend ist, dass ein Kind ein Medikament ganz anders verstoffwechselt als ein Erwachsener, und Ärzte müssen auch Unterschiede in der Ausscheidungsrate, der Darmpermeabilität sowie der Fett- und Wasserverteilung berücksichtigen.

Dr. Male erklärt, dass er zusammen mit anderen Medizinern in Österreich an einer Datenbank arbeitet, die Ärzten dabei helfen soll, Medikamente sicher zu verschreiben.

„Wir führen ein pädiatrisches Formularverzeichnis, das alle verfügbaren Informationen sammelt“, sagt er.

„Das meiste davon steht in keiner Zulassungsinformation, da diese Medikamente nicht für Kinder zugelassen sind, aber schon seit vielen Jahren von Kinderärzten eingesetzt werden. […] Es gibt zwar Langzeiterfahrungen, diese werden aber nicht zwangsläufig irgendwo systematisch gesammelt.“

Was kommt als nächstes?

Aufbauend auf Maßnahmen aus den 2000er Jahren plant die EU derzeit eine Überarbeitung ihrer Arzneimittelgesetzgebung.

Obwohl in der pädiatrischen Forschung Fortschritte erzielt wurden, sind langfristige Lösungen erforderlich, um hartnäckige Probleme anzugehen.

Zurück zum Reißbrett: Die Europäische Kommission möchte Innovationen fördern, indem sie den PIP-Prozess vereinfacht und die wissenschaftliche Unterstützung für Unternehmen erhöht, die sich mit pädiatrischen Bedürfnissen befassen.

Die EU-Änderungen werden noch finalisiert, aber die Kommission hat auch Vorschläge dazu gemacht Ändern des SPC (ergänzende Schutzzertifikate)-System.

SPCs, nicht zu verwechseln mit „Zusammenfassung der Produkteigenschaften“, geben Pharmaunternehmen das Recht, die Patentexklusivität für neue Medikamente zu verlängern, was bedeutet, dass Konkurrenzprodukte nicht so schnell auf den Markt kommen können.

Interessanterweise hat die EU hier zwei unterschiedliche Ansätze untersucht.

Einerseits hat die Union eine Ausweitung der Marktexklusivitätsrechte für Produkte vorgeschlagen, die ungedeckten medizinischen Bedarf decken.

Dies würde einen weiteren Anreiz für Unternehmen schaffen, diese Arzneimittel zu entwickeln.

Andererseits hat die EU auch vorgeschlagen, einige SPC-Erweiterungen zurückzufahren.

Wenn Unternehmen derzeit einen PIP abschließen, werden sie mit einer längeren Patentexklusivität belohnt.

Die Europäische Kommission sagt jedoch, dass durch die Abschaffung dieser Belohnung mehr Produkte früher auf den Markt kommen könnten.

Dies könnte die Verfügbarkeit von Medikamenten erhöhen und die Kosten senken.

Der Gesetzgeber debattiert noch immer über diese Änderungen, und Österreich und Deutschland haben das Thema im September dieses Jahres sogar beim EU-Wettbewerbsfähigkeitsrat zur Sprache gebracht.

Doch während sich die Gesetzgeber darüber streiten, wie Kinderarzneimittel vorangebracht werden können, besteht allgemeiner Konsens darüber, dass pädiatrische klinische Studien unerlässlich sind.

Forschung mit Minderjährigen wirft zwangsläufig ethische Fragen auf, aber die Durchführung weniger Studien bedeutet letztendlich, dass kranken Kindern weniger sichere Behandlungen zur Verfügung stehen.

Viele Experten meinen, dass medizinische Tests nicht nur ethisch, sondern auch moralisch unerlässlich sind, solange die Sicherheitsmaßnahmen streng bleiben.