WebMD hat die Identität und den Aufenthaltsort von Mary M. und Andrew geheim gehalten, um die psychische Gesundheit und Sicherheit von Andrew und seiner Familie zu schützen.
Es ist der 13. Mai 2022 und Mary M. ist in Panik. Nur einen Tag zuvor wurde ihr erwachsener Sohn Andrew in einem schweren Zustand der Psychose in ein Krankenhaus eingeliefert. Entgegen ihrer Anweisung hat das Krankenhaus ihrem Sohn Haloperidol (Haldol) verabreicht, das seine Symptome verschlimmert, und nicht das einzige Medikament, das ihrer Meinung nach seine paranoiden Wahnvorstellungen in Schach hält: Clozapin.
Jetzt teilt ihr das Krankenhauspersonal am Telefon mit, dass er sich verletzt habe. „Was hat er getan?“ Sie fragt. Aber sie werden keine weiteren Details preisgeben, bis sie dort ankommt. Sie eilt ins Krankenhaus, um mehr herauszufinden.
Mary hat ihren Sohn seit 2018 nicht mehr so krank gesehen, als die strengen Vorschriften der FDA zu Clozapin ihm die Einnahme von Medikamenten verbot, nachdem er einen einzigen routinemäßigen Bluttest versäumt hatte.
Jetzt, nach vier relativ stabilen Jahren, ist Andrew zurück im Krankenhaus. Dieses Mal versäumte er Blutuntersuchungen und verzichtete in einer sich selbst fortsetzenden Schleife auf Medikamente, nachdem ihm ein irregeleiteter Hausarzt gesagt hatte, dass er „kein Clozapin brauche“ und er „nur depressiv“ sei. Das Ergebnis war dasselbe: Verlust des Zugangs zu Clozapin, gefolgt von Wahnvorstellungen, bedrohlichen Stimmen, Paranoia, Krankenhausaufenthalt, körperlichen Einschränkungen und monatelanger Genesung.
Aber dieses Mal gibt es noch etwas mehr.
Irgendwie gelang es Andrew trotz der strengen Aufsicht des Personals, seinen rechten Augapfel mit den Fingern zu entfernen und den Sehnerv vollständig zu durchtrennen – keine einfache Sache, die in den 15 Minuten zwischen den erforderlichen Zimmerkontrollen zu bewerkstelligen war.
Monate später, als er wieder Clozapin einnimmt und stabil ist, erzählt er seiner Mutter, dass er entsetzt über das ist, was er getan hat. Er erzählt ihr, dass eine Stimme ihn ständig dazu aufforderte, es zu tun. Er versuchte, die Stimme zu ignorieren, aber sie wurde lauter und gemeiner, bis er nachgab.
Dies waren nicht die einzigen Fälle, in denen Mary die Ärzte nicht dazu bringen konnte, ihrem Sohn Clozapin zu verabreichen. Allein die Suche nach einem Psychiater, der es ihm verschreiben würde, hatte Monate des Bettelns und Flehens gekostet. Auf den ersten Blick ist es schwer zu verstehen, warum.
Clozapin ist der Goldstandard für behandlungsresistente Schizophrenie, Andrews unbestrittene Diagnose.
Es ist das einzige von der FDA zugelassene Medikament für diese Erkrankung und wird in den Behandlungsrichtlinien der American Psychiatric Association eindeutig als das einzige Medikament aufgeführt, das verwendet werden darf, nachdem zwei andere Medikamente schlecht angesprochen haben – eine Schwelle, die Andrew vor langer Zeit überschritten hat.
Und die Forschung zeigt, dass es funktioniert. Selbst im Vergleich zu anderen Antipsychotika zeigen Studien, dass Clozapin zu weniger Selbstmord und Depressionen, weniger Unruhe, weniger Psychosen, weniger Substanzmissbrauch und einer besseren Lebensqualität führt.
„Bei richtiger Anwendung ist es mit Abstand das wirksamste Antipsychotikum, das wir haben, und es hat das Leben vieler Menschen verändert“, sagt Deanna Kelly, PharmD, Direktorin des Behandlungsforschungsprogramms am Maryland Psychiatric Research Center.
Behandlungsresistente Psychosen wie Andrews machen 30 bis 50 % der Psychosen aus, aber nur etwa 4 % davon werden in den USA mit Clozapin behandelt Behandlungsresistenz: 20 % bis 35 %.)
Warum sind Ärzte so zurückhaltend bei der Anwendung?
Die Wurzel des Problems liegt laut Kelly in der Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS) der FDA für Clozapin. (Es leitet sich von den Testrichtlinien ab, die mit Clozapin ausgingen, als die FDA das Medikament 1989 genehmigte, gefolgt vom Slogan „Kein Blut, kein Medikament“.)
Von den Tausenden von der FDA zugelassenen Medikamenten gibt es nur etwa 70 Medikamente, für die REMS – eine zusätzliche Regulierungsebene – erforderlich ist. Das Clozapin-REMS erfordert unter anderem eine wöchentliche Blutentnahme mit einer Nadel. Dies verringert sich nach 6 Monaten auf zweiwöchentlich und nach einem Jahr auf monatlich, aber jede Unterbrechung bedeutet, dass Sie den Prozess von vorne beginnen müssen.
Der einzige Grund für die Anforderung ist der Schutz vor einer Erkrankung namens schwerer Neutropenie – einem starken Abfall einer bestimmten Art weißer Blutkörperchen (Neutrophile), der zu einer lebensbedrohlichen Infektion führen kann.
Das Risiko ist jedoch äußerst gering. Die Sterblichkeitsrate aufgrund einer Clozapin-induzierten schweren Neutropenie beträgt etwa 50 pro 100.000 oder 1/20 von 1 %. Und bei den jüngeren Bevölkerungsgruppen, die am wahrscheinlichsten von der Droge profitieren, ist sie wahrscheinlich viel geringer.
Zahlreiche Medikamente ohne FDA REMS oder obligatorische Bluttests bergen ein weitaus höheres Neutropenierisiko, darunter mehrere Krebsmedikamente mit 10- bis 100-mal höheren Raten. Ein häufiges Antipsychotikum, Olanzapin, zeigte laut der FDA-eigenen Datenbank fünfmal häufiger unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Neutropenie als Clozapin bei Patienten unter 45 Jahren.
Noch wichtiger ist, sagt Kelly, dass es selbst nach 30 Jahren keine Beweise dafür gibt, dass die Anforderung einer REMS-Blutabnahme dazu beiträgt, die Zahl der Todesfälle aufgrund schwerer Neutropenie zu senken. (Während COVID, als die FDA die Anforderungen an Bluttests lockerte, blieben Todesfälle und andere unerwünschte Ereignisse aufgrund schwerer Neutropenie unverändert.)
Klar sei, sagt Kelly, dass eine Unterbrechung oder Verzögerung der Einnahme von Clozapin schwerwiegende Folgen haben könne.
„Menschen mit Schizophrenie sterben bei Einnahme von Clozapin deutlich häufiger durch Selbstmord als an schwerer Neutropenie“, sagt Dr. Robert Laitman, ein Kliniker in New York. Laitman, ein Nephrologe, entwickelte ein Modell für die Behandlung von Psychosen mit Clozapin namens Meaningful Recovery Protocol.
Und die Zahlen scheinen dies zu bestätigen. Die Selbstmordrate bei Menschen mit Schizophrenie ist tragisch hoch – bis zu 5.000 pro 100.000 Menschen, die meisten davon im ersten Jahr nach der Diagnose, verglichen mit etwa 14 in der Allgemeinbevölkerung. Clozapin ist das einzige von der FDA zugelassene Medikament zur Reduzierung von Selbstmordversuchen bei Menschen mit Psychosen. Studien zeigen, dass dies selbst im Vergleich zu anderen antipsychotischen Optionen Tausende von Leben rettet.
Hinzu kommen die bekannten Gefahren eines zu schnellen Absetzens von Clozapin. „Es kann einen Rebound-Effekt verursachen“, sagt Laitman, der in den letzten mehr als zehn Jahren Hunderte von Menschen mit Psychosestörungen behandelt hat.
Bereits etwa einen Tag nach dem Versäumnis einer Dosis kann jemand mit Schizophrenie beginnen, in einen psychotischen Zustand zu „dekompensieren“, sagt er.
Es ist nicht nur die Unvorhersehbarkeit einer Psychose, die das Problem darstellt. Dekompensation schädigt das Gehirn, sagt Laitman. „Es ist neurodegenerativer Natur. Jedes Mal, wenn jemand eine psychotische Episode hat, verliert er etwas graue Substanz.“
Diese Probleme seien für bestimmte Minderheiten in den USA schwieriger, sagt Laitman. Insbesondere Menschen afrikanischer oder nahöstlicher Abstammung können gesunde Neutrophilenwerte aufweisen, die um 30 % niedriger sind als bei weißen Bevölkerungsgruppen. Das erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass diese Gruppen die Bluttests nicht bestehen, auch wenn die Wahrscheinlichkeit, dass sie eine schwere Neutropenie entwickeln, geringer ist, sagt er. Das Ergebnis ist, dass sie seltener als der Durchschnitt Clozapin erhalten und häufiger abgesetzt werden.
Das REMS sei eine enorme Belastung für Ärzte, Apotheker und Patienten, sagt Kelly.
„Stellen Sie sich vor, Sie nehmen ein neues Medikament ein und gehen jetzt jede Woche ins Labor, um sich Blut abnehmen zu lassen. Sie können Ihr Rezept für die nächste Woche nicht abholen. Du musst jede Woche hingehen. Du musst abholen. Das ist viel.”
Kelly half beim Aufbau einer Hotline in Maryland, um Anbietern bei allen Aspekten der Clozapin-Dosierung und -Überwachung zu helfen, was etwas schwierig sein kann, wenn man die Einzelheiten nicht kennt. Aber das ist nicht das, was Patienten oder Anbieter am häufigsten nennen.
„Die mit Abstand häufigsten Fragen, die wir bekommen, beziehen sich auf die Verwaltung des REMS-Programms selbst. Es gibt einfach so viele Dinge, die schief gehen können“, sagt Kelly.
Wenn Sie eine Blutabnahme verpassen, wird die Gabe von Clozapin gestoppt. Wenn Sie keine zertifizierte Apotheke finden, hört die Einnahme von Clozapin auf. Wenn Sie Ihre Medikamente verlieren, hört die Einnahme von Clozapin auf. Wenn die Apotheke den Bericht nicht rechtzeitig erhält, wird die Gabe von Clozapin eingestellt. Wenn Ihr Arzt vergisst, das monatliche „Patientenstatusformular“ einzureichen (eine neue Anforderung für 2021), wird die Einnahme von Clozapin beendet. Wenn ein Anbieter das Medikament nicht vorrätig haben kann (ein häufiges Problem aufgrund von REMS), wird die Gabe von Clozapin eingestellt. Wenn das REMS-System der FDA ausfällt (wie es im Jahr 2021 der Fall war), stoppt die Einnahme von Clozapin. Und die Liste geht weiter.
Im Dezember 2021 gab die FDA Leitlinien heraus, die zertifizierten Ärzten vorübergehend einen kleinen Spielraum einräumen, wenn sie eine zertifizierte Apotheke finden, die bereit ist, das Medikament ohne Blutuntersuchung abzugeben.
Doch der Mangel an Klarheit und die komplexe Logistik haben dazu geführt, dass die meisten Ärzte, Apotheker und andere Akteure (z. B. Leistungsmanager in Apotheken) entweder die strengen Anforderungen an Patiententests beibehalten oder einfach ganz auf den Umgang mit Clozapin verzichten, sagt Kelly.
Darüber hinaus ist die Ankündigung der FDA über „zusätzlichen Ermessensspielraum bei der Durchsetzung“ für viele verwirrend und wird nach Ansicht einiger Befürworter manchmal als restriktiver und nicht weniger interpretiert.
1976, nach drei Jahren klinischer Tests, wurde die Forschung zu Clozapin in den USA eingestellt, da in Europa acht Todesfälle von Clozapin-Patienten aufgrund schwerer Neutropenie gemeldet wurden, sagt der Psychologe und Psychopharmakologe Gilbert Honigfeld, PhD, einer der Architekten des ursprünglichen Clozapin-Patientenüberwachungssystems von 1990er Jahre.
Aus diesem Grund hat die FDA strenge Anforderungen an Bluttests und -überwachung gestellt. Und dann verschwand es einfach nicht mehr, selbst nachdem neue Untersuchungen und neue Medikamente gezeigt hatten, dass es nicht nötig war.
„Das war damals verständlich“, sagt Honigfeld, der seit 50 Jahren an Clozapin arbeitet. Aber jetzt, sagt er, „glaube ich, dass die Zeit für die Abschaffung dieser Art von Mandat längst vorbei ist.“
Ende der 90er Jahre zeigte ein umfassender Bericht von Honigfeld und Kollegen, dass eine durch Clozapin verursachte schwere Neutropenie weitaus seltener vorkam als angenommen und Todesfälle aufgrund dieser Erkrankung nahezu unbekannt waren. Darüber hinaus gab es zu diesem Zeitpunkt viel bessere Medikamente zur Behandlung schwerer Neutropenie, sagt Honigfeld.
Es stimmt, sagt Honigfeld, dass Clozapin ein heikles Medikament sein kann. Es gibt einige schwerwiegende mögliche Nebenwirkungen, die kompetent behandelt werden müssen.
Aber, sagt Honigfeld in einem offenen Brief an den Präsidenten der American Psychiatric Association (APA) im März 2023: „Psychiater sind gut gerüstet, um die Verschreibung von Clozapin und die Patientenüberwachung ohne den knarrenden Apparat eines Bundesprogramms zu bewältigen, dessen Zeit gekommen und gegangen ist.“ .“
Am 24. Mai 2023 sprach die 30-jährige Analisa Chase, die an Schizophrenie leidet, bei einem Briefing auf dem Capitol Hill in Washington, D.C., veranstaltet von der Schizophrenia & Psychosis Action Alliance und der American Association of Psychiatric Pharmacists. Sie sprach über den Kampf um die Einnahme von Clozapin, selbst nachdem sie zahlreiche andere Medikamente ohne Erfolg eingenommen hatte. Sie sprach von der albtraumhaften, monatelangen Reise, die sie nach dem Versäumnis einer einzigen wöchentlichen Blutabnahme im Jahr 2018 wieder auf die Beine gebracht hatte. Sie plädierte dafür, dass die FDA das REMS für Clozapin überarbeiten oder abschaffen sollte.
Die APA hat zusammen mit einer Reihe prominenter Psychiater wie E. Fuller Torrey, Robert Cotes und Brian Barnett sowie dem Pharmakologen Raymond Love ähnliche öffentliche Plädoyers vorgebracht. Zu ihnen gesellen sich zahlreiche Interessengruppen wie das Treatment Advocacy Center (NAMI) und eine treffend benannte Gruppe von Müttern von Kindern mit Psychosestörungen, The Angry Moms.
Die FDA hat kürzlich eine neue Bitte um Feedback dazu veröffentlicht, was bei der Änderung der REMS-Anforderungen zu beachten ist, einschließlich der Prüfung des Systems, der Bewertung, ob die Änderung erfolgreich war, und der Planung von Systemausfällen.
Wir können nur hoffen, sagt Honigfeld, dass dies ein Zeichen dafür ist, dass die FDA aufmerksam ist.
Nachdem Andrew sein Auge verloren hatte, verbrachte er mehrere Monate im Krankenhaus. Er musste mit einem langsamen Anstieg der Clozapin-Therapie und einer wöchentlichen Blutabnahme noch einmal von vorne beginnen. Er war furchtbar deprimiert über das, was passiert war, und die Ärzte gaben ihm starke Beruhigungsmittel. Aber mit der Zeit wirkte das Clozapin und er stabilisierte sich.
Er ist seit Oktober 2022 wieder zu Hause und in letzter Zeit stabil, sagt Mary. „Im Krankenhaus und ohne Clozapin wurde er rund um die Uhr von zwei Medizintechnikern beobachtet und hatte Handschuhe an seinen Händen, um zu verhindern, dass er sich selbst verletzte. Unter Clozapin lebt er unabhängig zu Hause.“
Er nimmt an Familienaktivitäten teil und beteiligt sich ehrenamtlich an einem örtlichen Gemeindeprogramm zur psychischen Gesundheit. Er nimmt seine Medikamente.
„Wenn man ihn auf der Straße treffen würde, wüsste man nicht, dass er eine so schwere Krankheit hat“, sagt Mary. „Er führt zusammenhängende Gespräche. Er geht täglich ins Fitnessstudio, um zu trainieren. Er spielt gelegentlich Basketball und viel Tischtennis. Überraschenderweise schlägt er fast jeden beim Tischtennis, sogar mit einem Auge!“
Die FDA hat nicht auf die Anfrage von WebMD nach einem Kommentar zum Thema REMS für Clozapin oder zu den Ansichten von Experten in diesem Artikel geantwortet.