In „Ich – Einfach unverbesserlich 4“ kehren die meisten Darsteller aus den vorherigen Filmen zurück, um ihren Charakteren ihre Stimme zu geben. Dazu gehören Steve Carell als Gru, Kristen Wiig als Lucy, Pierre Coffin (der auch bei den ersten drei Filmen der Reihe Regie führte) als die Minions, Miranda Cosgrove als Grus älteste Adoptivtochter Margo, Dana Gaier als Margos Schwester Edith und Steve Coogan als ehemaliger Direktor der Anti-Villain League, Silas Ramsbottom.
Die jüngste der drei Töchter, Agnes, wurde zum zweiten Mal neu besetzt. Elsie Fisher spielte die Figur in den ersten beiden Filmen, während Nev Scharrel sie in „Ich – Einfach unverbesserlich 3“ ersetzte. Jetzt ist es die Newcomerin Madison Skyy Polan, die die junge Agnes in „Ich – Einfach unverbesserlich 4“ verkörpern wird.
Was die neuen Charaktere angeht, spricht Will Ferrell Maxime Le Mal, Grus neuen Erzfeind. Begleitet wird er von seiner Freundin Valentina (Sofía Vergara). Joey King, Stephen Colbert und Chloe Fineman runden die Besetzung ebenfalls ab.