Als Rylae-Ann Poulin ein Jahr alt war, krabbelt oder plappert sie nicht wie andere Kinder in ihrem Alter. Eine seltene genetische Störung hinderte sie daran, auch nur den Kopf zu heben. Ihre Eltern hielten sie nachts abwechselnd aufrecht, damit sie bequem atmen und schlafen konnte.
Dann, Monate später, verabreichten Ärzte ihr eine Gentherapie direkt in ihrem Gehirn.
Jetzt geht die 4-Jährige spazieren, laufen, schwimmen, lesen und reiten – „sie macht einfach so viele erstaunliche Dinge, von denen die Ärzte einst sagten, dass sie unmöglich seien“, sagte ihre Mutter Judy Wei.
Rylae-Ann, die mit ihrer Familie in Bangkok lebt, war eine der ersten, die von einer neuen Art der Gentherapie profitierte – der Bekämpfung von Krankheiten im Gehirn –, von der Experten glauben, dass sie vielversprechend für die Behandlung einer Vielzahl von Gehirnerkrankungen ist.
Ihre Behandlung wurde kürzlich nach ihrer Zulassung in Europa und im Vereinigten Königreich zur ersten hirnvermittelten Gentherapie für AADC-Mangel, eine Störung, die die Art und Weise beeinträchtigt, wie Zellen im Nervensystem kommunizieren. Der Arzneimittelhersteller PTC Therapeutics aus New Jersey plant, in diesem Jahr die US-Zulassung zu beantragen.
Inzwischen laufen nach Angaben der National Institutes of Health etwa 30 US-Studien, in denen die Gentherapie des Gehirns bei verschiedenen Erkrankungen getestet wird. Eines unter der Leitung von Dr. Krystof Bankiewicz von der Ohio State University zielt ebenfalls auf AADC-Mangel ab. Andere testen Behandlungen für Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson und Huntington.
Es bleiben Herausforderungen, insbesondere bei Krankheiten, die durch mehr als ein einzelnes Gen verursacht werden. Wissenschaftler sagen jedoch, dass die Beweise, die diesen Ansatz stützen, zunehmen – was eine neue Grenze im Kampf gegen Störungen eröffnet, die unser komplexestes und mysteriöses Organ betreffen.
„Uns stehen viele aufregende Zeiten bevor“, sagte Bankiewicz, ein Neurochirurg. „Wir sehen einige Durchbrüche.“
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Der dramatischste dieser Durchbrüche betrifft die Rylae-Ann-Krankheit, die durch Mutationen in einem Gen verursacht wird, das für ein Enzym benötigt wird, das dabei hilft, Neurotransmitter wie Dopamin und Serotonin, die chemischen Botenstoffe des Körpers, herzustellen. Die einmalige Behandlung liefert eine funktionierende Version des Gens.
Im Alter von etwa 3 Monaten bekam Rylae-Ann Anfälle, die ihre Eltern für Krampfanfälle hielten – ihre Augen rollten nach hinten und ihre Muskeln spannten sich an. Nach der Nahrungsaufnahme gelangte manchmal Flüssigkeit in ihre Lunge, was sie in die Notaufnahme brachte. Die Ärzte dachten, sie könnte Epilepsie oder Zerebralparese haben.
Ungefähr zu dieser Zeit schickte Weis Bruder ihr einen Facebook-Beitrag über ein Kind in Taiwan mit AADC-Mangel. Die äußerst seltene Erkrankung betrifft weltweit etwa 135 Kinder, viele davon in diesem Land. Wei, die in Taiwan geboren wurde, und ihr Mann, Richard Poulin III, suchten dort einen Arzt auf, der Rylae-Ann die richtige Diagnose stellte. Sie erfuhren, dass sie sich für eine klinische Studie zur Gentherapie in Taiwan qualifizieren könnte.
Obwohl sie wegen der Aussicht auf eine Gehirnoperation nervös waren, erkannten sie, dass sie ohne sie wahrscheinlich nicht älter als 4 Jahre werden würde.
Rylae-Ann wurde am 13. November 2019 im Alter von 18 Monaten behandelt – was ihre Eltern ihren „Tag der Wiedergeburt“ nannten. Die Ärzte brachten es während einer minimal-invasiven Operation mit einem dünnen Schlauch durch ein Loch im Schädel. Ein harmloser Virus, der eine funktionierende Version des Gens enthält.
„Es wird in die Gehirnzellen eingebracht, und dann stellen die Gehirnzellen das (Neurotransmitter) Dopamin her“, sagte Stuart Peltz, CEO von PTC Therapeutics.
Vertreter des Unternehmens sagten, dass alle Patienten in ihren klinischen Studien motorische und kognitive Verbesserungen zeigten. Einige von ihnen, sagte Peltz, könnten schließlich stehen und gehen und mit der Zeit immer besser werden.
Bankiewicz sagte, alle etwa 40 Patienten in der NIH-finanzierten Studie seines Teams sahen ebenfalls signifikante Verbesserungen. Sein chirurgischer Ansatz ist komplizierter und führt die Behandlung einem anderen Teil des Gehirns zu. Es zielt auf relevante Schaltkreise im Gehirn ab, sagte Bankiewicz, wie das Pflanzen von Samen, die dazu führen, dass Efeu sprießt und sich ausbreitet.
„Es ist wirklich erstaunliche Arbeit“, sagte Jill Morris, eine Programmdirektorin des National Institute of Neurological Disorders and Stroke, die zur Finanzierung der Forschung beigetragen hat. „Und er hat viel Übereinstimmung zwischen den Patienten gesehen.“
Eine davon ist die 8-jährige Rian Rodriguez-Pena, die mit ihrer Familie in der Nähe von Toronto lebt. Rian bekam 2019, kurz vor ihrem 5. Geburtstag, eine Gentherapie. Zwei Monate später hielt sie zum ersten Mal den Kopf hoch. Sie fing bald an, ihre Hände zu benutzen und nach Umarmungen zu greifen. Sieben Monate nach der Operation setzte sie sich selbstständig auf.
„Als die Welt um uns herum mit COVID zusammenbrach, feierten wir in unserem Haus, als wäre es die größte Party unseres Lebens, weil Rian einfach so viele Meilensteine zerschmettert hat, die so lange unmöglich waren“, sagte ihre Mutter Shillan Rodriguez-Pena . „Es ist jetzt ein ganz anderes Leben.“
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Wissenschaftler sagen, dass es noch Herausforderungen zu bewältigen gilt, bevor dieser Ansatz für häufigere Gehirnerkrankungen weit verbreitet wird.
Zum Beispiel ist der Zeitpunkt der Behandlung ein Problem. Im Allgemeinen ist früher im Leben besser, da Krankheiten im Laufe der Jahre eine Kaskade von Problemen verursachen können. Außerdem sind Erkrankungen mit komplexeren Ursachen – wie Alzheimer – schwieriger mit Gentherapie zu behandeln.
„Wenn Sie ein Gen korrigieren, wissen Sie genau, wo das Ziel ist“, sagte Morris.
Ryan Gilbert, ein biomedizinischer Ingenieur am Rensselaer Polytechnic Institute in New York, sagte, dass es auch Probleme mit dem gentragenden Virus geben kann, das potenziell genetische Informationen auf wahllose Weise einfügen kann. Gilbert und andere Forscher arbeiten an anderen Verabreichungsmethoden wie Boten-RNA – der Technologie, die in vielen COVID-19-Impfstoffen verwendet wird – um eine genetische Nutzlast an den Zellkern zu liefern.
Wissenschaftler erforschen auch Möglichkeiten, Gentherapie ohne die Gefahren einer Gehirnoperation ins Gehirn zu bringen. Aber dazu muss die Blut-Hirn-Schranke umgangen werden, eine inhärente Straßensperre, die Viren und andere Keime, die möglicherweise im Blutstrom zirkulieren, vom Gehirn fernhält.
Eine praktischere Hürde sind die Kosten. Die Kosten für Gentherapien, die hauptsächlich von Versicherern und Regierungen getragen werden, können in die Millionen gehen. Die einmalige PTC-Therapie namens Upstaza kostet beispielsweise in Europa mehr als 3 Millionen Dollar.
Die Arzneimittelhersteller sagen jedoch, dass sie sich dafür einsetzen, dass die Menschen die Behandlungen erhalten, die sie benötigen. Und die Forscher sind zuversichtlich, dass sie die verbleibenden wissenschaftlichen Hindernisse für diesen Ansatz überwinden können.
„Ich würde also sagen, dass die Gentherapie für viele Arten von Gehirnkrankheiten und -störungen eingesetzt werden kann“, sagte Gilbert. „In Zukunft werden Sie mehr Technologie sehen, die diese Art von Dingen erledigt.“
Die Familien von Rylae-Ann und Rian sagten, sie hoffen, dass andere Familien, die mit verheerenden genetischen Krankheiten zu tun haben, eines Tages die Veränderungen sehen werden, die sie gesehen haben. Beide Mädchen verbessern sich weiter. Rian spielt, isst allerlei, lernt laufen und arbeitet an der Sprache. Rylae-Ann ist in der Vorschule, hat eine Ballettklasse begonnen und liest auf Kindergartenniveau.
Als ihr Vater sie abholt, „rennt sie zu mir … umarmt mich einfach und sagt: ‚Ich liebe dich, Daddy.’ er sagte. „Es ist wie ein ganz normaler Tag, und das ist alles, was wir uns als Eltern immer gewünscht haben.“
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