Wanger wandte sich zunächst an Alfred Hitchcock, um bei „Cleopatra“ Regie zu führen, entschied sich aber für Rouben Mamoulian, als der Meister der Spannung klugerweise ablehnte. Mamoulian war ein Stylist, der in der Lage war, im großen Stil zu arbeiten, wurde jedoch zweimal wegen Konflikten mit Produzenten aus hochkarätigen Produktionen entlassen („Laura“ und „Porgy and Bess“).
Mamoulians Schwierigkeiten während seiner Zeit bei „Cleopatra“ waren nicht allein seine Schuld. Taylor war aufgrund einer Meningitis mehrere Wochen lang bewusstlos, was den Regisseur dazu zwang, um sie herum zu drehen. Letztendlich veranlasste Taylors Genesung Fox, die Produktion zu unterbrechen, woraufhin Nunnally Johnson beauftragt wurde, ein neues Drehbuch zu schreiben. Sowohl Mamoulian als auch Taylor waren mit Johnsons Arbeit unzufrieden, aber die Verzögerungen hatten zu Budgetüberschreitungen geführt und führten dazu, dass Fox nach 16 Wochen nur noch 10 Minuten brauchbares Filmmaterial hatte. Fox-Präsident Spyros Skouras (der nun die volle Leitung des Projekts hatte, nachdem Adler 1960 an Lungenkrebs erkrankt war) musste jemandem die Schuld geben, und er entschied sich für Mamoulian.
Mamoulian trat am 18. Januar 1961 von „Cleopatra“ zurück und wurde durch Joseph L. Mankiewicz ersetzt, einen vierfachen Oscar-Gewinner mit dem doppelten Vorteil, ein großartiger Drehbuchautor zu sein Und Nachdem sie Taylor 1959 in „Suddenly, Last Summer“ eine Nominierung als beste Hauptdarstellerin verschafft hatte.
Die Produktion von „Cleopatra“ wurde schließlich am 25. September 1961 mit einigen Besetzungswechseln wieder aufgenommen. Am bemerkenswertesten war, dass Richard Burton die Rolle des Mark Antony von Stephen Boyd übernahm. So begann eine der stürmischsten Liebesbeziehungen in der Geschichte Hollywoods, die den stark überteuerten Film zu überfordern drohte.