„Safe House“ wird in Kapstadt, Südafrika, eröffnet, wo der junge CIA-Agent Matt Weston (Ryan Reynolds) Däumchen dreht, während er an einem selten besuchten Geheimort das Haus beaufsichtigt. Er brennt darauf, sich auf dem Feld zu beweisen und mit seiner Freundin Ana (Nora Amazeder) an einen malerischeren Ort wie Paris zu ziehen. Sein Chef David Barlow (Brendan Gleason) sagt ihm, er solle ruhig bleiben und auf seine Chance warten.
Diese Gelegenheit bietet sich in Form von Denzel Washington. Der adrett wirkende Schurken Tobin Frost (Washington) ist in der Stadt und will mit einem ehemaligen Mitglied des MI6, Alec Wade (Liam Cunningham), einen Deal über einige streng geheime und sehr schädliche Akten abschließen. Jemand will nicht, dass der Deal zustande kommt, und Frost hat gerade noch Zeit, sich das Datenpaket in den Hintern zu injizieren, als eine Söldnerbande hereinbricht, um ihn zu töten.
Frost entkommt seinen Verfolgern und schafft es in die Sicherheit des US-Konsulats, wo er sich stellt. Das sind große Neuigkeiten für die Leute im CIA-Hauptquartier in Langley – Frost ist vor elf Jahren abtrünnig geworden und sie hatten versucht, ihn aufzuspüren seitdem. Die nächste Station für ihn ist Westons sicheres Haus, das von einigen zwielichtigen Agenten unter der Leitung des ergrauten Robert Patrick bewacht wird. Wir wissen sofort, dass sie im Dunkeln sind, weil sie die regulären Verhörmethoden überspringen und direkt zum Waterboarding übergehen.
Die Söldner belagern das sichere Haus und Weston gelingt die Flucht mit seinem wertvollen „Gast“, nachdem alle anderen ausgelöscht wurden. Weston ist fest entschlossen, sein wertvolles Vermögen einzubringen, um seinen Wert zu demonstrieren, während Frost versucht, den jungen Agenten zu manipulieren und sagt, es sei nur eine Frage der Zeit, bis er von der Agentur verraten wird. Aber wer möchte so sehr, dass Frost tot ist, und können sie lange genug am Leben bleiben, um es herauszufinden?