2. September 2021 – In den letzten zehn Jahren haben Fortschritte in der HIV-Behandlung zu neuen Medikamentenkombinationen, einmal täglicher Dosierung und zuletzt zur Einführung von langwirksamen Injektionsmitteln zur Prä- und Postexpositionsprävention und -behandlung geführt.
Aber warum war es so schwierig, einen HIV-Impfstoff herzustellen?
„Die Schwierigkeiten der Impfstoffkandidaten, die bisher an Menschen getestet wurden, besteht darin, dass keiner von ihnen breit neutralisierende Antikörper (bnAbs) gegen HIV produzierte, bei denen es sich um Antikörper handelt, die vom Immunsystem des Wirts produziert werden und die Fähigkeit haben, HIV in Zielzellen zu blockieren.“ erklärt Mark Feinberg, MD, Präsident und CEO der International AIDS Vaccine Initiative (IAVI).
Erst diese Woche hat die Das gaben die National Institutes of Health noch bekannt ein anderer HIV-Impfstoffkandidat, der darauf abzielte, nicht neutralisierende Antikörper zu produzieren, bot keinen ausreichenden Schutz vor einer HIV-Infektion bei Frauen.
Aber das Blatt kann sich wenden. IAVI und Scripps Research stehen zusammen mit Moderna und anderen Partnern kurz vor dem Start einer Phase I klinische Studie die die Fähigkeit der beiden Impfstoffkandidaten mRNA 1644 und mRNA 1644v2 untersucht, bei gesunden Erwachsenen sicher breit neutralisierende Antikörper zu erzeugen. Die Studie soll in der dritten Septemberwoche mit der Rekrutierung von Teilnehmern beginnen.
Können breit neutralisierende Antikörper den schwer fassbaren Zauber von HIV brechen?
Vier Jahrzehnte lang hat es das Humane Immunschwächevirus (HIV) geschafft, sich den Versuchen des Immunsystems zu entziehen, es zu eliminieren. Dies ist auf mehrere Faktoren zurückzuführen, darunter die Fähigkeit des Virus, sich schnell zu entwickeln, um neue Mutationen zu produzieren, die ihm helfen, Antikörper zu umgehen. Das Virus hat auch einen Weg gefunden, seine äußere Schicht (das HIV-Hüllglykoprotein oder HIV-env) mit den gleichen Zuckerketten zu tarnen, die auf menschlichen Proteinen zu finden sind, damit es vor Angriffen verborgen bleibt. Wie das Coronavirus verwendet HIV env Proteinspitzen, um sich an Wirtszellen anzuheften, in Wirtszellen einzudringen und sie zu infizieren.
IAVI und Scripps Research haben möglicherweise einen wichtigen Schlüssel entdeckt, um die undurchdringliche Panzerung des Virus zu knacken. Sie haben einen Weg gefunden, ein Immunogen (eine Art von Antigen, das eine Immunantwort hervorruft) zu entwickeln, das sowohl der HIV-env-Struktur ähnelt als auch spezifische unreife B-Zellen dazu bringen kann, weitgehend neutralisierende Antikörper zu entwickeln, bevor eine Person exponiert wird. Wichtig, nur 10%-20% der HIV-Infizierten entwickeln von selbst weitgehend neutralisierende Antikörper, am häufigsten nach mehreren Jahren.
Die Hypothese, dass der mRNA-1644-Impfstoffkandidat bestimmte Arten von unreifen B-Zellen aktivieren kann, um gezielt breit neutralisierende Antikörper zu produzieren, wurde zuerst in Labor- und Tierstudien und dann an Menschen untersucht.
In der Humanstudie erhielten 48 gesunde, HIV-negative Erwachsene im Abstand von 2 Monaten zwei Dosen eines wissenschaftlich entwickelten, proteinbasierten Immunogens oder Placebos. Die Ergebnisse, die Anfang dieses Jahres auf der Jahrestreffen der HIV-Forschung für Prävention, lieferte den „Proof of Concept“ – es traten keine Sicherheitsprobleme auf, und 97% der Menschen, die den Impfstoffkandidaten erhielten, zeigten die gewünschte Reaktion: die Produktion bestimmter unreifer B-Zellen.
In der kommenden Studie werden 56 Erwachsene im Alter zwischen 18 und 50 Jahren in vier Gruppen eingeteilt und erhalten den mRNA-Impfstoff 1644, das mRNA 1644v2-Core-Antigen oder beides. Die Studie wird einen schrittweisen Ansatz verfolgen, um zunächst die unreifen B-Zellen zu aktivieren und sie dann auf den Weg zu einer weitgehend neutralisierenden Antikörperproduktion gegen einen bestimmten Bereich des HIV-Envs zu führen: die CD4-Bindungsstelle. Insbesondere verwendet die Studie die mRNA-Plattform von Moderna (die gleiche, die bei der Herstellung des COVID-19-Impfstoffs verwendet wird), die dazu beitragen wird, den Prozess der Entdeckung und Entwicklung von HIV-Impfstoffen zu beschleunigen. Die Studie dauert etwa 19 Monate.
Ein langer Weg vor uns
Feinberg betont, dass der Forschungsprozess noch am Anfang steht und die Forscher kaum nahe daran sind, einen wirksamen HIV-Impfstoff zu entwickeln.
„Dies ist eine Herausforderung von beispiellosem Ausmaß in der Impfstoffentwicklung“, sagt er. „Wir streben nach spezifischen Zielen, die uns einführen [broadly neutralizing antibodies] gegen verschiedene Strukturen auf dem HIV-env-Glykoprotein.“
Der Prozess des Targetings auf unreife B-Zellen mit spezifischen Eigenschaften (die zu Zellen heranreifen, die in der Lage sind, mehrere breit neutralisierende Antikörper zu erzeugen) wird als „Keimbahn-Targeting“ bezeichnet und soll junge B-Zellen als Teil eines ersten Schritts einer eventuellen Multi- -Schritt-Impfstrategie. Das Ziel der ersten Studie besteht darin, zu sehen, wie weit der Weg des anfänglichen Immunogens geht, und die Ergebnisse zu verwenden, um die Schritte zu definieren, die erforderlich sind, um den Prozess zur Herstellung breit neutralisierender Antikörper weiter zu verfeinern.
„Wir wissen, dass wir letztendlich induzieren müssen [broadly neutralizing antibodies] gegen mehr als ein Ziel“, sagt Feinberg.
Mohammed Sajadi MD, außerordentlicher Professor für Medizin am Institute of Human Virology der University of Maryland, stimmt dem zu.
„Ich finde es sehr innovativ, sehr kreativ, aber sehr ambitioniert“, sagt Sajadi, die nicht an der Studie beteiligt war.
„Wir wissen nicht, wie viele dieser Personen diese Antwort bekommen können [broadly neutralizing antibody production] mit der natürlichen Infektion, geschweige denn [with] einen Impfstoff, noch wissen wir, wie dauerhaft die Reaktion ist [will be],” er sagt.
Sajadi weist auch auf die Herausforderung hin, die die angeborenen Eigenschaften von HIV darstellen: „Das Virus ist nicht statisch; es ändert sich mit der Zeit. Und die Reaktionen des Körpers auf diese Veränderungen machen diese speziellen Antikörper aus.“
Dennoch sagt er, dass er der Meinung ist, dass das Konzept es verdient, getestet zu werden.
„Ich denke, es gibt viel zu lernen, ob sie diesen Prozess auslösen können – was wie im ersten Schritt aussieht – und ob die mRNA-Plattform [is able to] erhöhen die Antikörpertiter oder die Anzahl der Zellen, die aktiviert werden“, sagt er.
„Das Feld der HIV-Impfstoffe ist übersät mit großartigen Ideen und nach all den Jahren nur sehr wenig. Aber jedes Mal, wenn wir etwas testen, lernen wir mehr und kommen näher. Ich hoffe, dass uns das mit diesem Impfstoff gelingt“, sagt Sajadi.