Hedwig Robinson (John Cameron Mitchell) ist die Leadsängerin einer Rockband namens Hedwig and the Angry Inch, einer praktisch unbekannten Gruppe, die eine Restaurantkette namens Bilgewater’s bereist. Hedwig ist wütend, dass ihr ehemaliger Liebhaber Tommy Gnosis (Michael Pitt) ihre Songs gestohlen hat und ein großer Star wurde. Sie verfolgt sowohl eine Urheberrechtsklage als auch Tommy selbst: Zufällig befinden sich die kleinen Veranstaltungsorte des Angry Inch in denselben Städten, in denen Tommy ausverkaufte Konzerte gibt.
Zwischen den Liedern spricht Hedwig ihr spärliches Publikum mit der Geschichte ihres Lebens an. Durch ihre Erzählung und Rückblende erfahren wir, dass sie als “Ausrutscher eines Mädchenjungen” namens Hänsel in Ostberlin aufgewachsen ist und in einer kleinen Wohnung mit seiner herrschsüchtigen Mutter lebte. Hänsel konnte auf dieser Seite der Mauer die wahre Liebe nicht finden und träumte davon, in den Westen zu fliehen, in der Hoffnung, seine andere Hälfte zu finden. Auftritt Luther (Maurice Dean Wint), ein amerikanischer Soldat, der ihn überredet, sich einer Geschlechtsumwandlung zu unterziehen, damit sie heiraten und in die Staaten ziehen können.
Hänsels Mutter arrangiert die Operation mit einem zwielichtigen Arzt und das Verfahren geht gründlich schief. Hänsel bleibt entstellt mit dem titelgebenden wütenden Zoll zurück, einem Fleischhaufen „wo [his] Penis früher war, wo [his] Vagina war nie.“ Hänsel nimmt den Namen seiner Mutter an, wird Hedwig und zieht mit Luther nach Junction City, Kansas, aber ihr Eheglück ist nur von kurzer Dauer. Er verlässt sie für einen jüngeren Jungen und lässt sie zu Tausenden in einem tristen Wohnwagenpark zurück Meilen von zu Hause entfernt.
Allein und deprimiert findet Hedwig in einer blonden Perücke Kraft und gründet eine Band mit mehreren koreanischen Armeefrauen, die immer noch davon träumen, ihre andere Hälfte zu finden. Dann bekommt sie einen Babysitter-Auftrag und lernt Tommy kennen, ein naives christliches Kind, und das Paar baut sofort eine Verbindung auf.