Menschliche Geruchsrezeptoren gehören zu einer riesigen Familie von Proteinen, die als G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) bekannt sind. Diese Proteine befinden sich in Zellmembranen und tragen zu einer Vielzahl physiologischer Prozesse bei, indem sie alle Arten von Reizen erkennen, von Licht bis hin zu Hormonen.
In den letzten zwei Jahrzehnten haben Forscher detaillierte Strukturen für eine immer größere Zahl von GPCRs bestimmt – nicht jedoch für die darunter liegenden Geruchsrezeptoren. Um genügend Rezeptoren für diese Studien zu erhalten, müssen Forscher sie in kultivierten Zellen produzieren. Allerdings weigern sich Geruchsrezeptoren im Allgemeinen, richtig zu reifen, wenn sie außerhalb von Geruchsneuronen, ihrem natürlichen Lebensraum, wachsen.
Um dieses Problem zu überwinden, haben Matsunami und Claire de Marchein wissenschaftlicher Mitarbeiter in Matsunamis Labor, begann, die Möglichkeit davon zu untersuchen genetische Veränderung der Geruchsrezeptoren um sie stabiler zu machen und das Wachstum in anderen Zellen zu erleichtern. Sie schlossen sich mit zusammen Aashish ManglikBiochemiker an der University of California, San Francisco, und Christian Billesbølleein leitender Wissenschaftler in Mangliks Labor.
Obwohl diese Bemühungen Fortschritte machten, beschloss das Team, die Extraktion eines natürlichen Rezeptors noch einmal zu versuchen. „Es wird wahrscheinlich genauso scheitern wie alle anderen“, erinnerte sich Manglik. „[But] wir sollten es trotzdem versuchen.“
Sie verbesserten ihre Chancen, indem sie einen Geruchsrezeptor namens OR51E2 auswählten, der auch außerhalb der Nase vorkommt – im Darm, in der Niere, der Prostata und anderen Organen. Durch Billesbølles akribische Bemühungen gelang es ihnen, genügend OR51E2 für das Studium zu erhalten. Anschließend setzten sie den Rezeptor einem Geruchsmolekül aus, von dem sie wussten, dass es es wahrnahm: Propionat, eine kurze Fettsäure, die durch Fermentation entsteht.
Um detaillierte Bilder des miteinander verbundenen Rezeptors und Propionats zu erstellen, der Interaktion, die ein sensorisches Neuron zum Feuern bringt, verwendeten sie Kryo-Elektronenmikroskopie, eine fortschrittliche Bildgebungstechnik, die Schnappschüsse von Proteinen aufnimmt, die schnell eingefroren wurden.
Das Team fand heraus, dass OR51E2 innerhalb der Struktur der ineinandergreifenden Moleküle Propionat in einer kleinen Tasche eingeschlossen hatte. Als sie die Tasche vergrößerten, verlor der Rezeptor einen Großteil seiner Empfindlichkeit gegenüber Propionat und einem anderen kleinen Molekül, das ihn normalerweise aktiviert. Der optimierte Rezeptor bevorzugte größere Geruchsmoleküle, was bestätigte, dass die Größe und Chemie der Bindungstasche den Rezeptor so einstellt, dass er nur eine schmale Gruppe von Molekülen erkennt.
Die Strukturanalyse deckte außerdem eine kleine, flexible Schleife auf dem Rezeptor auf, die sich wie ein Deckel über der Tasche verschließt, sobald sich ein Geruchsmolekül darin bindet. Laut Manglik legt die Entdeckung nahe, dass dieses hochvariable Schleifenstück zu unserer Fähigkeit beitragen könnte, vielfältige Chemie zu erkennen.
Die zugrunde liegende Logik des Duftes
Und OR51E2 hat möglicherweise noch andere Geheimnisse zu verraten. Obwohl sich die Studie auf die Tasche konzentrierte, die Propionat enthält, könnte der Rezeptor über andere Bindungsstellen für andere Gerüche oder für chemische Signale verfügen, denen er in Geweben außerhalb der Nase begegnen könnte, sagen die Forscher.
Außerdem zeigten die Mikroskopbilder nur eine statische Struktur, diese Rezeptoren seien jedoch tatsächlich dynamisch, sagte er Nagarajan Vaidehi, ein Computerchemiker am Beckman Research Institute der City of Hope, der auch an der Studie mitgearbeitet hat. Ihre Gruppe nutzte Computersimulationen, um zu visualisieren, wie sich OR51E2 wahrscheinlich bewegt, wenn es nicht eingefroren ist.