Das FBI ist einem Serienmörder mit dem Spitznamen „Buffalo Bill“ auf der Spur, der zu Beginn des Films bereits fünf Opfer gefordert, ihre Leichen teilweise gehäutet und einen Kokon einer Totenkopfmotte im Hals hinterlassen hat. Senior Agent Jack Crawford (Scott Glenn) holt Clarice Starling (Jodie Foster) für einen besonderen Auftrag aus dem Training. Sie muss den inhaftierten Dr. Hannibal „The Cannibal“ Lecter (Hopkins) interviewen, um einen psychologischen Einblick in Bills schreckliche Verbrechen zu erhalten.
In der Zwischenzeit schnappt sich Bill, mit bürgerlichem Namen Jame Gumb (Levine), sein potenzielles sechstes Opfer, Catherine Martin (Brooke Smith), die Tochter eines US-Senators. Er hält sie in einem Brunnen in seinem Keller am Leben und hungert sie aus, um ihre Haut zu lockern, damit sie leichter entfernt werden kann, wenn er sie ermordet. Wir erfahren, dass Gumb eine Operation zur Geschlechtsumwandlung verweigert wurde und er sich jetzt einen „Frauenanzug“ aus echter Frauenhaut schneidert, um seine Verwandlung abzuschließen.
Während Starling mit Lecter psychologisches Katz-und-Maus spielt, sehen wir, wie Gumb fleißig an seinem Hautanzug arbeitet. Unten im Brunnen hat Catherine einen Plan ausgeheckt, seinen geliebten Hund Precious als Geisel zu nehmen, um ihren Weg aus dem Loch zu finden.
Gumb ist sich nicht bewusst, dass sie Precious mit einem übrig gebliebenen Hühnerknochen lockt, weil er damit beschäftigt ist, sich vor seiner Videokamera für einen Auftritt herzurichten. In einen Schal gehüllt und mit der Kopfhaut eines früheren Opfers bekleidet, tanzt er zu „Goodbye Horses“ von Q Lazzarus, bevor ihm eine Idee kommt. Er duckt sich aus dem Rahmen und klemmt seine Genitalien zwischen seine Beine, um den Anschein zu erwecken, als hätte er eine Vagina. Er tritt zurück und hebt seine Arme in einer flügelähnlichen Pose, was die Motten- und Schmetterlingssymbolik während des gesamten Films fortsetzt.